어릴적 아버지의 가혹한 매질로 폐쇄적인 성격이 된 홈즈는 주변 친구들의 놀림을 받으며 자랐다.
유일한 친구 톰은 홈즈와 같이 놀던 중 2층에서 발을 헛디뎌 떨어져 죽게되고, 홈즈는 그장면을 똑똑히 목격한다.
해부학에 관심이 많던 그는 의사면허를 갖게 되었고, 이때부터 돈을 목적으로 완전범죄를 계획하게 된다.
가공의 인물에 보험을 들고, 시체를 구해서 피보험자로 위장시켜 돈을 타내는 것이었다.
1886년 범행이 발각되기 전, 홈즈는 시카고로 이사를 하게 된다. 이름도 헨리 하워드 홈즈라는 가명을 쓰기 시작했다.
크게 돈을 벌어들인 그는, 그의 이름으로 상가건물을 사들였다.
이후 1893년, 시카고 만국 박람회가 열리면서 수많은 관광객들이 들어왔다.
홈즈는 자신의 상가를 관광객들에게 제공하고, 그들을 죽여서 시체를 대학과 병원에 팔아서 돈을 벌 계획을 세웠다.
상가 건물을 호텔로 바꾸면서, 완전히 차단되는 방음벽과 비밀통로를 만들고, 시체를 암매장시키는 기계를 두었다.
어느 방이든 가스를 채워 넣을 수 있는 장치도 만들어 두었다. 그리고 지하에는 해부실이 있었다.
그리고, 찾아온 투숙객들을 보험 서류에 사인하게 만든뒤 죽이고 시신은 해부용으로 팔아버렸다.
범행은 3년 동안 지속되다 경찰에 발각되어 사형을 선고받게 된다.
최소 50명이 이 호텔에 들어왔다가 다시 나가지 못한 것으로 추정된다.
홈즈는 증거가 확실한 27건의 살인과 9건의 살인미수혐의로 교수형에 처해졌다.
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